异环磷酰胺

异环磷酰胺Yihuanxian'anIfosfamide

本品为3-（2-氯乙基）-2-[（2-氯乙基）氨基]四氢-2H-l，3，2-氧氮杂磷杂环己烷-2-氧化物。按无水物计算，含C₇H₁₅Cl₂N₂O₂P应为98.0%～102.0%。
【性状】 本品为白色结晶性粉末；无臭；有较强的引湿性。
本品在水或乙醇中易溶，在三氯甲烷中溶解，在丙酮中略溶。
【鉴别】 （1）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。
（2）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集 1138）—致。
【检查】 酸度 取本品1.0g，加水10ml溶解后，立即依法测定（通则 0631），pH值应为4.0～7.0。
溶液的澄清度与颜色 取本品1.0g，加水10ml溶解后，溶液应澄清无色；如显浑浊，与1号浊度标准液（通则 0902 第一法）比较，不得更浓。
有关物质 取本品约30mg，精密称定，置10ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。精密量取1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。另取3-（2-氯乙基）-2-[（2-氯丙基）氨基]四氢-2H-1，3，2-氧氮杂磷杂环己烷-2-氧化物（杂质I）对照品约15mg，精密称定，置50ml量瓶中，加乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置10ml量瓶中，用乙腈稀释至刻度，摇匀，作为贮备液（1）；取3-（2-氯乙酰基）-2-[（2-氯乙基）氨基]四氢-2H-1，3，2-氧氮杂磷杂环己烷-2-氧化物（杂质Ⅱ）对照品约15mg，精密称定，置50ml量瓶中，加乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置10ml量瓶中，用乙腈稀释至刻度，摇匀，作为贮备液（2）；取异环磷酰胺对照品约30mg，精密称定，置10ml量瓶中，分别精密加贮备液（1）与贮备液（2）各1ml，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照含量测定项下的色谱条件，精密量取对照品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍，出峰顺序依次为杂质Ⅱ、异环磷酰胺和杂质Ⅰ；杂质Ⅱ峰、异环磷酰胺峰与杂质Ⅰ峰之间的分离度均应符合要求，理论板数按异环磷酰胺峰计算不低于800；再精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍，供试品溶液的色谱图中在杂质Ⅰ峰和杂质Ⅱ峰相应位置处如有杂质峰，按外标法以峰面积计算，均不得过0.1%，其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.1倍（0.1%），杂质总量不得过1.0%。
氯离子 取本品2.0g，精密称定，加水15ml溶解后，精密加0.06%氯化钠溶液10ml，加冰醋酸2ml，照电位滴定法（通则 0701），用硝酸银滴定液（0.01mol/L）滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。本品每1g消耗硝酸银滴定液（0.01mol/L）不得过0.5ml（0.018%）。
含磷量 取本品1.0g，精密称定，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取10ml，置分液漏斗中，加水5ml与三氯甲烷15ml，强力振摇30秒钟，静置使分层，弃去三氯甲烷层，再用三氯甲烷重复振摇提取4次，每次15ml，均弃去三氯甲烷层，取水层，置锥形瓶中，用水洗分液漏斗2次，每次5ml，合并洗液至锥形瓶中，加硫酸3ml，加热至出现白烟，移开加热器，小心加浓过氧化氢溶液0.6ml，再加热至出现白烟，如溶液有颜色，则重复上述操作，加浓过氧化氢溶液并加热，直至颜色消失，放冷，加水25ml与酚酞指示剂2滴，滴加浓氨溶液或盐酸至溶液显中性，转移该溶液至100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另精密称取磷酸二氢钾0.1824g，置1000ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液与对照品溶液各15ml，分别置25ml量瓶中，各加钼酸铵溶液（取钼酸铵2.5g，加水30ml使溶解，加37.5%硫酸溶液20ml，摇匀）2.5ml，振摇，放置30秒钟，再各加对苯二酚溶液（取对苯二酚0.5g，加水100ml溶解，加硫酸1滴，摇匀。溶液如变暗褐色，应重新配制）2.5ml与新鲜配制的20%亚硫酸钠溶液2.5ml，用水稀释至刻度，摇匀，放置30分钟，照紫外-可见分光光度法（通则 0401），在730nm的波长处分别测定吸光度，计算，即得。含磷量不得过0.0415%。
水分 取本品，照水分测定法（通则 0832 第一法 1）测定，含水分不得过0.3%。
重金属 取本品1.0g，加水23ml溶解后，加醋酸盐缓冲液（pH 3.5）2ml，依法检查（通则 0821 第一法），含重金属不得过百万分之二十。
【含量测定】 照高效液相色谱法（通则 0512）测定。
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水（30：70）为流动相；检测波长为195nm。理论板数按异环磷酰胺峰计算不低于800。
测定法 取本品，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.6mg的溶液，作为供试品溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取异环磷酰胺对照品，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
【类别】 抗肿瘤药。
【贮藏】 遮光，密封，在冷处保存。
【制剂】 注射用异环磷酰胺

附：

杂质I

3-（2-氯乙基）-2-[（2-氯丙基）氨基]四氢-2H-1，3，2-氧氮杂磷杂环己烷-2-氧化物

杂质II

3-（2-氯乙酰基）-2-[（2-氯乙基）氨基]四氢-2H-1，3，2-氧氮杂磷杂环己烷-2-氧化物