枸橼酸黄连素注射液（枸橼酸小蘖碱注射液）
Injectio Berborini Cittratis
本品为枸橼酸黄连素的灭菌水溶液。
常用制品；2 ml内含20 mg。
【原料与用量】①
枸橼酸黄连秦 10 g
无水碳酸钠 2 g
注射用水加至 1000 ml
【制法】取枸橼酸黄连素、无水碳酸钠溶于适量热注射用水中，溶解后加注射用水至1000 ml，调节pH值至5.0～7.5，过滤，分装，100℃流通蒸气灭菌30分钟，即得。
【作用与用途】同盐酸黄连索注射液。
【用法与用量】肌内注射每日4次每次2 ml。静脉滴注每次2～4 ml用5N葡萄糖注射液稀释后静滴。
【注解】1.小蘖碱通称黄连素，广用于治疗细菌性痢疾及其它纽菌感染疾病。通常用其盐酸盐（盐酸黄连素的提取方法见“盐酸黄连素注射液”项下），由于它在水中的溶解度小，大多用口服以治疗细菌性痢疾。同时又由于黄连素口服后在胃肠中难以吸收，所以有的用0.1%的溶液作静脉滴注。因此，为临床应用方便起见，有必要将它制成溶解度更大的盐。
小蘖碱的几种主要盐类的溶解度如下：
盐酸小蘖碱（即氯化小蘖碱，B·Cl·2H20）1：500
枸橼酸小蘖碱（B·C6H807）1：125
硫酸小蘖碱（B2·S04·3H20）1：30
硫酸氢小蘖碱（B·HS04）1：100
磷酸小蘖碱（B3·P04·H3P04·2H2O）1：15
2.枸椽酸黄连素的制备法①：
本法系根据枸橼酸黄连素盐在70%乙醇中的溶解度远较其盐酸盐为小，因而在70%乙醇中小蘖碱盐酸盐可与枸橼酸钠（枸橼酸加氢氧化钠）作用生成枸橼酸小蘖碱沉淀的原理制成。
具体操作是，取盐酸小蘖碱100 g，加入70%乙醇1，200ml及枸橼酸120～150 g，于圆底烧瓶（2l）中在水浴上加热回流，使充分溶解，加入25 g氢氧化钠溶于50ml水中的溶液，并不断搅拌，直到溶液加完为止，继续加热至微沸，并回流加热1.5～2.0小时，然后取下（此时溶液为深棕色）急速冷却，即有大量黄色枸椽酸小蘖碱结晶析出，抽滤，以95%乙醇洗涤，于50℃以下干燥，即得粗制品。
精制时，亦可将抽干之粗制品，用14～16倍量7O%乙醇重结晶1～2次，得精制品，收率为85～90%，m.P.为209～211℃。
反应后的滤液，可再补充构橼酸70 g及氢氧化钠15 g，供再转化用。
3.枸橼酸小蘖碱在水中的溶解度为1：125，如再与1/2分子的无水碳酸钠作用，即可制得钠盐，溶解度大大增加。所以处方中加入无水碳酸钠是为了增加枸橼酸黄连素在水中的溶解度。
4.在制备注射液时发现产品稳定性与原料纯度极其有关。纯度在98%以下者成品率常在60%以下，而且在放置后尚有25%左右产生沉淀，但纯度在99.5%以上则成品率达85%，长期放置后，仅有9%的损耗。
5.枸橼酸小蘖碱的溶解度随纯度增高而降低。当纯度达95%以上时，这个性质甚为明显，溶解过程需时颇长，过滤时析出结晶很快。但枸橼酸钠对枸橼酸小蘖碱有助溶作用。加入8%枸橼酸钠后，可使溶解时间缩短为30分钟，精制时加入醇量可少至14：1，过滤时不立即析出结晶。
6.构橼酸小蘖碱的含量测定法。
（1）比色法：精密量取本品2 ml，置100 ml容量瓶中，加蒸馏水至刻度，摇匀，精密量取稀释渡5 ml，置另一100 ml容量瓶中，加蒸馏水至刻度，将此稀释液注入l厘米吸收池中，在345 mp波长下，以蒸馏水作对照测得消光值（E），计算出含量（E1%1㎝为531.4）。
（2）碘量法：精密量取本品一定量（相当于10～15 mg黄连素），置于250 ml碘瓶中，加蒸馏水10～15 ml、2N盐酸溶液2 ml，立即缓慢精密加入0.01 N碘液20 ml（开始时逐渐滴加并充分振摇，至沉淀形成后可稍快加入），放置10分钟后，再加入氯仿3ml，充分振摇。取0.01 N硫代硫酸钠标准溶液滴定，至近终点时加入淀粉指示剂l ml，继续谪定至蓝色消失。
另取蒸馏水同上做空白试验进行校正。
1ml 0.01 N碘液相当于2.638 mg的枸橼酸黄连素。
7.本品忌与生理盐水同用。
8.黄连素（小蘖碱）注射液除盐酸盐、构橼酸盐外，尚有“硫酸小蘖碱注射液”，现将硫酸小蘖碱及其注射液的制法分述如下③：
（1）硫酸小蘖碱的制法。
制备枸艨酸小蘖碱的方法，原则上可用于硫酸小蘖碱的制备，但由于硫酸系强酸，反应可在水中进行，这样可节省大量乙醇，其操作方法如下；
①硫酸钠溶液的制备：在缸中加水50l，氢氧化钠10 kg，搅拌溶解后，缓缓加入硫酸中和至pH为中性或微酸性后备用。
②在搪瓷反应罐中加水150L，加热，在搅拌下加入盐酸小蘖碱20kg，溶解后，加入上述备用的硫酸钠溶液，再缓缓加入硫酸20L，加热，在沸腾下搅拌反应2～4小时，放置过夜，抽滤，水洗三次，得粗制品，用水重结晶一次，即得硫酸氢小蘖碱。
③将硫酸氢小蘖碱置缸中，加蒸馏水150 L，在搅拌下加入10%氢氧化钠（c.P规格），使恰溶解后，再续加10%氢氧化钠少许，此时溶液往往有显著颜色的突变（由黄色一棕黑色），pH值约为6。
④将上述中和液浓缩至稠膏状，在搅拌下加入乙醇约200 l后，回流提取15分钟，滤去硫酸钠，滤液加活性炭回流半小肘，趁热过滤。滤液放冷结晶。结晶再用95%乙醇重结晶一次.50℃以下干燥即得。
连续生产时，从盐酸小蘖碱做成硫酸氢小蘖碱后，可不经干燥，直接投料。此时氢氧化钠的用量，虽无法精确计算，但可凭肉眼观察掌握，即加至硫酸氢小蘖碱溶解，然后再多加几滴氢氧化钠液至溶液颜色发生突变为终点。
据报导，用此法所得产品经分析后，与C20H1704N·H2SO4式相符，再与1/2分子Na2C03作用得C20H1704N·NaHSO4，为黄色针状结晶，溶于水l：5，可制成高浓度注射液。
（2）硫酸小蘖碱注射液的制备：
原料与用量：
浓度l%2%
硫酸小羹碱11g22g
注射用葡萄糖48.75g 45g
注射用水加至1000 ml1000 ml
制法：①取硫酸小蘖碱置三角烧瓶中，加注射用水约300 ml，加活性炭适量，密闭，于100℃热处理1r小时，放冷，为A液。
②取葡萄糖溶于热注射用水中，加炭适量，置电炉上加热30分钟，放冷，为B液。
③将A液用布氏漏斗减压抽滤（漏斗垫一层滤纸、纸浆、滤纸）后，再滤B液，用水洗至洗液无色或近于无色，加注射用水至全量，用G 3垂熔玻璃滤球精滤，灌封，100℃流通蒸气灭菌45分钟，即得。
制备过程中如不经热处理，产品放置1～2月后，澄明度变化很大。注射液中加葡萄糖与否，对澄明度和pH影响均不大。
用法与用量：静脉注射一日2次，每次20～40 mg或遵医嘱。
参考文献
①沈阳药学院药剂教研组，《常用药物制剂》，辽宁人民出版社，1975，289页。
②杜建业等，药学学报，1963，2，91。
③湖南常德市洞庭制药厂，“硫酸小蘖碱”，1968。