克拉维酸钾

克拉维酸钾Kelaweisuan JiaClavulanate Potassium

本品为（Z）-（2S，5R）-3-（2-羟亚乙基）-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钾。按无水物计算，含克拉维酸（C₈H₉NO₅）应为81.0%～85.6%。
【性状】本品为白色至微黄色结晶性粉末；微臭；极易引湿。
本品在水中极易溶解，在甲醇中易溶，在乙醇中微溶，在乙醚中不溶。
比旋度 取本品，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含10mg的溶液，依法测定（通则 0621），比旋度为+55°至+60°。
【鉴别】（1）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。
（2）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集 950图）一致。
（3）本品的水溶液显钾盐鉴别（2）的反应（通则 0301）。
【检查】酸碱度 取本品0.2g，加水20ml溶解后，依法测定（通则 0631），pH值应为6.0～8.0。
吸光度 取本品50mg，精密称定，置50ml量瓶中，加pH7.0的0.1mol/L磷酸盐缓冲液（称取磷酸二氢钾1.361g，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，用35%氢氧化钠溶液调节pH值至7.0）溶解并稀释至刻度，摇匀，照紫外-可见分光光度法（通则 0401），在278nm的波长处立即测定，吸光度不得过0.40。
有关物质 取本品适量，加流动相A溶解并稀释制成每1ml中含克拉维酸约8mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，用流动相A定量稀释制成每1ml中约含克拉维酸0.08mg的溶液，作为对照溶液。照高效液相色谱法（通则 0512）测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相A为0.05mol/L磷酸二氢钠溶液（用磷酸调节pH值至4.0）；流动相B为0.05mol/L磷酸二氢钠溶液（用磷酸调节pH值至4.0）-甲醇（50：50）；按下表进行线性梯度洗脱，柱温为40℃；检测波长为230nm。取阿莫西林与克拉维酸对照品各适量，加流动相A溶解并稀释制成每1ml中各约含2mg的混合溶液，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，克拉维酸峰和阿莫西林峰的相对保留时间分别约为1.0和2.5，克拉维酸峰和阿莫西林峰间的分离度应大于13。立即精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积（1.0%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2倍（2.0%），供试品溶液色谱图中小于对照溶液主峰面积0.05倍的峰忽略不计。
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时间（分钟） 流动相A（%） 流动相B（%）
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0
100
0
4
100
0

15
50
50

18
50
50

24
100
0

39
100
0
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残留溶剂 取本品约0.2g，精密称定，置顶空瓶中，精密加入氯化钠0.5g，精密加1mol/L氢氧化钠溶液2ml，密封，作为供试品溶液；分别精密称取丙酮、异丙醇、甲苯与正丁醇各适量，用1mol/L氢氧化钠溶液定量稀释制成各自的贮备液，分别精密量取适量，用1mol/L氢氧化钠溶液定量稀释制成每1ml中分别约含丙酮0.5mg、异丙醇0.5mg、甲苯0.089mg和正丁醇0.5mg的混合溶液，精密量取2ml，置顶空瓶中，精密加入氯化钠0.5g，密封，作为对照品溶液。照残留溶剂测定法（通则0861第二法）试验，以硝基对苯二酸改性的聚乙二醇（或极性相近）为固定液的毛细管柱为色谱柱，起始温度60℃，维持10分钟，再以每分钟20℃的速率升温至120℃，维持8分钟；进样口温度为150℃；检测器温度为250℃；顶空瓶平衡温度为80℃，平衡时间为30分钟，取对照品溶液顶空进样，记录色谱图，丙酮、异丙醇、甲苯和正丁醇依次出峰，各主峰间的分离度均应符合要求。取供试品溶液与对照品溶液分别顶空进样，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，丙酮、异丙醇、甲苯与正丁醇的残留量均应符合规定。
2-乙基己酸 取本品，依法测定（通则 0873），不得过0.8%。
水分 取本品，照水分测定法（通则0832第一法1）测定，含水分不得过0.5%。
重金属 取本品0.2g，加水23ml溶解后，加醋酸盐缓冲液（pH 3.5）2ml，依法检查（通则 0821第一法），含重金属不得过百万分之二十。
可见异物 取本品5份，每份各0.2g，加微粒检查用水溶解，依法检查（通则 0904），应符合规定。（供无菌分装用）
不溶性微粒 取本品3份，加微粒检查用水制成每1ml中含60mg的溶液，依法检查（通则 0903），每1g样品中含10μm及10μm以上的微粒不得过6000粒，含25μm及25μm以上的微粒不得过600粒。（供无菌分装用）
细菌内毒素 取本品，依法检查（通则 1143），每1mg克拉维酸中含内毒素的量应小于0.030EU。（供注射用）
无菌 取本品，用适宜溶剂溶解并稀释后，经薄膜过滤法处理，依法检查（通则 1101），应符合规定。（供无菌分装用）
【含量测定】照高效液相色谱法（通则 0512）测定。
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钠7.8g，加水约900ml溶解，用稀磷酸或10mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至4.4，用水稀释至1000ml）-乙腈（95：5）为流动相，检测波长为220nm。取克拉维酸对照品与阿莫西林对照品各适量，加水溶解并稀释制成每1ml中含克拉维酸约0.25mg与阿莫西林（按C₁₆H₁₉N₃O₅S计）约0.45mg的混合溶液，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，克拉维酸峰与阿莫西林峰的分离度应大于3.5。
测定法 取本品约25mg，精密称定，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，立即精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取克拉维酸对照品适量，同法测定，按外标法以峰面积计算供试品中C₈H₉NO₅的含量。
【类别】β-内酰胺酶抑制药。
【贮藏】严封，在-20℃以下干燥处保存。
【制剂】（1）阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂 （2）阿莫西林克拉维酸钾片 （3）阿莫西林克拉维酸钾分散片 （4）阿莫西林克拉维酸钾颗粒 （5）注射用阿莫西林钠克拉维酸钾