0931 溶出度与释放度测定法

0931 溶出度与释放度测定法
溶出度系指活性药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等普通制剂在规定条件下溶出的速率和程度，在缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂及透皮贴剂等制剂中也称释放度。
仪器装置
第一法（篮法）
（1）转篮 分篮体与篮轴两部分，均为不锈钢或其他惰性材料制成，其形状尺寸如图1所示。篮体A由方孔筛网（丝径为0.28mm±0.03mm，网孔为0.40mm±0.04mm）制成，呈圆柱形，转篮内径为20.2mm±1.0mm，上下两端都有封边。篮轴B的直径为9.75mm±0.35mm， 轴的末端连一圆盘，作为转篮的盖；盖上有一通气孔（孔径为2.0mm±0.5mm）；盖边系两层，上层直径与转篮外径相同，下层直径与转篮内径相同；盖上的3 弹簧片与中心呈120°角。
（2）溶出杯 一般由硬质玻璃或其他惰性材料制成的底部为半球形的1000ml杯状容器，内径为102mm±4mm（圆柱部分内径最大值和内径最小值之差不得大于0.5mm），高为185mm±25mm；溶出杯配有适宜的盖子，盖上有适当的孔，中心孔为篮轴的位置，其他孔供取样或测量温度用。溶出杯置恒温水浴或其他适当的加热装置中。
（3）篮轴与电动机相连，由速度调节装置控制电动机的转速，使篮轴的转速在各品种项下规定转速的±4%范围之内。运转时整套装置应保持平稳，均不能产生明显的晃动或振动（包括装置所处的环境）。转篮旋转时，篮轴与溶出杯的垂直轴在任一点的偏离均不得大于2mm，转篮下缘的摆动幅度不得偏离轴心1.0mm。
（4）仪器一般配有6套以上测定装置。

第二法（桨法）
除将转篮换成搅拌桨外，其他装置和要求与第一法相同。搅拌桨的下端及桨叶部分可涂适当的惰性材料（如聚四氟乙烯），其形状尺寸如图2所示。桨杆对称度（即桨轴左侧距桨叶左边缘距离与桨轴右侧距桨叶右边缘距离之差）不得超过0.5mm，桨轴和桨叶垂直度90°±0.2°；桨杆旋转时，桨轴与溶出杯的垂直轴在任一点的偏差均不得大于2mm；搅拌桨旋转时A 、B 两点的摆动幅度不得超过0.5mm。
第三法（小杯法）
（1）搅拌桨 形状尺寸如图3所示。桨杆上部直径为9.75mm±0.35mm，桨杆下部直径为6.0mm±0.2mm；桨杆对称度（即桨轴左侧距桨叶左边缘距离与桨轴右侧距桨叶右边缘距离之差）不得超过0.5mm，桨轴和桨叶垂直度90°±0.2 °；桨杆旋转时，桨轴与溶出杯的垂直轴在任一点的偏差均不得大于2mm；搅拌桨旋转时，A、B两点的摆动幅度不得超过0.5mm。
（2）溶出杯 一般由硬质玻璃或其他惰性材料制成的底部为半球形的250ml杯状容器，其形状尺寸如图4所示。内径为62mm±3mm（圆柱部分内径最大值和内径最小值之差不得大于0.5mm），高为126mm±6mm， 其他要求同第一法（2）。
（3）桨杆与电动机相连，转速应在各品种项下规定转速的±4%范围之内。其他要求同第二法。

第四法（桨碟法）
方法1 搅拌桨、溶出杯按第二法，溶出杯中放入用于放置贴片的不锈钢网碟（图5）。网碟装置见图6。



方法2 除将方法1的网碟换成图7所示的网碟外，其他装置和要求与方法1相同。
第五法（转筒法）
溶出杯按第二法，但搅拌桨另用不锈钢转筒装置替代。组成搅拌装置的杆和转筒均由不锈钢制成，其规格尺寸见图8。
测定法
第一法和第二法
普通制剂 测定前，应对仪器装置进行必要的调试，使转篮或桨叶底部距溶出杯的内底部25mm±2mm。分别量取溶出介质置各溶出杯内，实际量取的体积与规定体积的偏差应在±1% 范围之内，待溶出介质温度恒定在37℃±0.5℃后，取供试品6片（粒、袋），如为第一法，分别投入6个干燥的转篮内，将转篮降入溶出杯中；如为第二法，分别投人6个溶出杯内（当品种项下规定需要使用沉降篮时，可将胶囊剂先装入规定的沉降篮内；品种项下未规定使用沉降篮时，如胶囊剂浮于液面，可用一小段耐腐蚀的细金属丝轻绕于胶囊外壳。沉降篮的形状尺寸如图9所示）。注意避免供试品表面产生气泡，立即按各品种项下规定的转速启动仪器，计时；至规定的取样时间（实际取样时间与规定时间的差异不得过±2%），吸取溶出液适量（取样位置应在转篮或桨叶顶端至液面的中点，距溶出杯内壁10mm处；需多次取样时，所量取溶出介质的体积之和应在溶出介质的1%之内，如超过总体积的1%时，应及时补充相同体积的温度为37℃±0.5℃的溶出介质，或在计算时加以校正），立即用适当的微孔滤膜滤过，自取样至滤过应在30秒内完成。取澄清滤液，照该品种项下规定的方法测定，计算每片（粒、袋）的溶出量。


缓释制剂或控释制剂 照普通制剂方法操作，但至少采用三个取样时间点，在规定取样时间点，吸取溶液适量，及时补充相同体积的温度为37℃±0.5℃的溶出介质，滤过，自取样至滤过应在30秒内完成。照各品种项下规定的方法测定，计算每片（粒）的溶出量。
肠溶制剂 按方法1或方法2操作。
方法1 酸中溶出量除另有规定外，分别量取0.1mol/L盐酸溶液750ml置各溶出杯内，实际量取的体积与规定体积的偏差应在±1%范围之内，待溶出介质温度恒定在37℃±0.5℃，取供试品6片（粒）分别投入转篮或溶出杯中（当品种项下规定需要使用沉降篮时，可将胶囊剂先装入规定的沉降篮内；品种项下未规定使用沉降篮时，如胶囊剂浮于液面，可用一小段耐腐蚀的细金属丝轻绕于胶囊外壳），注意避免供试品表面产生气泡，立即按各品种项下规定的转速启动仪器，2小时后在规定取样点吸取溶出液适量，滤过，自取样至滤过应在30秒钟内完成。按各品种项下规定的方法测定，计算每片（粒）的酸中溶出量。
其他操作同第一法和第二法项下普通制剂。
缓冲液中溶出量 上述酸液中加入温度为37℃±0.5℃的0.2mol/L磷酸钠溶液250ml（必要时用2mol/L盐酸溶液或2mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6.8），继续运转45分钟，或按各品种项下规定的时间，在规定取样点吸取溶出液适量，滤过，自取样至滤过应在30秒钟内完成。按各品种项下规定的方法测定，计算每片（粒）的缓冲液中溶出量。
方法2 酸中溶出量 除另有规定外，量取0.1mol/L盐酸溶液900ml，注入每个溶出杯中，照方法1酸中溶出量项下进行测定。
缓冲液中溶出量 弃去上述各溶出杯中酸液，立即加入温度为37℃±0.5℃的磷酸盐缓冲液（pH6.8）（取0.1mol/L盐酸溶液和0.2mol/L磷酸钠溶液，按3：1 混合均匀，必要时用2mol/L盐酸溶液或2mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6.8）900ml，或将每片（粒）转移入另一盛有温度为37℃±0.5℃的磷酸盐缓冲液（pH6.8）900ml的溶出杯中，照方法1缓冲液中溶出量项下进行测定。
第三法
普通制剂 测定前，应对仪器装置进行必要的调试，使桨叶底部距溶出杯的内底部15mm±2mm。分别量取溶出介质置各溶出杯内，介质的体积150～250ml，实际量取的体积与规定体积的偏差应在±1%范围之内（当品种项下规定需要使用沉降装置时，可将胶囊剂先装入规定的沉降装置内；品种项下未规定使用沉降装置时，如胶囊剂浮于液面，可用一小段耐腐蚀的细金属丝轻绕于胶囊外壳）。以下操作同第二法。取样位置应在桨叶顶端至液面的中点，距溶出杯内壁6mm 处。
缓释制剂或控释制剂 照第三法普通制剂方法操作，其余要求同第一法和第二法项下缓释制剂或控释制剂。
第四法
透皮贴剂 分别量取溶出介质置各溶出杯内，实际量取的体积与规定体积的偏差应在±1%范围之内，待溶出介质预温至32℃±0.5℃；将透皮贴剂固定于两层碟片之间（方法1）或网碟上（方法2 ），溶出面朝上，尽可能使其保持平整。再将网碟水平放置于溶出杯下部，并使网碟与桨底旋转面平行，两者相距25mm±2mm，按品种正文规定的转速启动装置。在规定取样时间点，吸取溶出液适量，及时补充相同体积的温度为32℃±0.5℃的溶出介质。
其他操作同第一法和第二法项下缓释制剂或控释制剂。
第五法
透皮贴剂 分别量取溶出介质置各溶出杯内，实际量取的体积与规定体积的偏差应在± 1%范围之内，待溶出介质预温至32℃±0.5℃；除另有规定外，按下述进行准备，除去贴剂的保护套，将有黏性的一面置于一片铜纺^①上，铜纺的边比贴剂的边至少大lcm将贴剂的铜纺覆盖面朝下放置于干净的表面，涂布适宜的胶黏剂于多余的铜纺边。如需要，可将胶黏剂涂布于贴剂背面。干燥1分钟，仔细将贴剂涂胶黏剂的面安装于转筒外部，使贴剂的长轴通过转筒的圆心。挤压铜纺面除去引入的气泡。将转筒安装在仪器中，试验过程中保持转筒底部距溶出杯内底部25mm±2mm， 立即按品种正文规定的转速启动仪器。在规定取样时间点，吸取溶出液适量，及时补充相同体积的温度为32℃±0.5℃的溶出介质。同法测定其他透皮贴剂。
其他操作同第一法和第二法项下缓释制剂或控释制剂。
以上五种测定法中，当采用原位光纤实时测定时，辅料的干扰应可以忽略，或可以通过设定参比波长等方法消除；原位光纤实时测定主要适用于溶出曲线和缓释制剂溶出度的测定。
结果判定
普通制剂 符合下述条件之一者，可判为符合规定：
（1）6片（粒、袋）中，每片（粒、袋）的溶出量按标示量计算，均不低于规定限度（Q）；
（2）6片（粒、袋）中，如有1～2 片（粒、袋）低于但不低于Q-10%，且其平均溶出量不低于Q；
（3）6片（粒、袋）中，有1～2 片（粒、袋）低于Q，其中仅有1片（粒、袋）低于Q-10%，但不低于Q-20%，且其平均溶出量不低于Q时，应另取6片（粒、袋）复试；初、复试的12片（粒、袋）中有1～3 片（粒、袋）低于Q， 其中仅有1片（粒、袋）低于Q-10%，但不低于Q-20%，且其平均溶出量不低于Q。
以上结果判断中所示的10%、20%是指相对于标示量的百分率（％）。
缓释制剂或控释制剂 除另有规定外，符合下述条件之一者，可判为符合规定：
（1）6片（粒）中，每片（粒）在每个时间点测得的溶出量按标示量计算，均未超出规定范围；
（2）6片（粒）中，在每个时间点测得的溶出量，如有1～2 片（粒）超出规定范围，但未超出规定范围的10%，且在每个时间点测得的平均溶出量未超出规定范围；
（3）6片（粒）中，在每个时间点测得的溶出量，如有1～2 片（粒）超出规定范围，其中仅有1 片（粒）超出规定范围的10%，但未超出规定范围的20%，且其平均溶出量未超出规定范围，应另取6片（粒）复试；初、复试的12片（粒）中，在每个时间点测得的溶出量，如有1～3 片（粒）超出规定范围，其中仅有1片（粒）超出规定范围的10% ，但未超出规定范围的20 %，且其平均溶出量未超出规定范围。
以上结果判断中所示超出规定范围的10%、20%是指相对于标示量的百分率（％），其中超出规定范围10%是指：每个时间点测得的溶出量不低于低限的-10% ，或不超过高限的+10%；每个时间点测得的溶出量应包括最终时间测得的溶出量。
肠溶制剂 除另有规定外，符合下述条件之一者，可判为符合规定：
酸中溶出量 （1）6片（粒）中，每片（粒）的溶出量均不大于标示量的10%；
（2）6片（粒）中，有1～2 片（粒）大于10%，但其平均溶出量不大于10% 。
缓冲液中溶出量 （1）6片（粒）中，每片（粒）的溶出量按标示量计算均不低于规定限度（Q）；除另有规定外，Q应为标示量的70%；
（2）6片（粒）中仅有1～2 片（粒）低于Q ，但不低于Q-10%，且其平均溶出量不低于Q；
（3）6片（粒）中如有1～2 片（粒）低于Q ，其中仅有1片（粒）低于Q-10%，但不低于Q-20%，且其平均溶出量不低于Q 时，应另取6片（粒）复试；初、复试的12片（粒）中有1～3 片（粒）低于Q，其中仅有1片（粒）低于Q-10%，但不低于Q-20%，且其平均溶出量不低于Q。
以上结果判断中所示的10%、20%是指相对于标示量的百分率（％）。
透皮贴剂 除另有规定外，同缓释制剂或控释制剂。
【溶出条件和注意事项】
（1）溶出度仪的适用性及性能确认试验 除仪器的各项机械性能应符合上述规定外，还应用溶出度标准片对仪器进行性能确认试验，按照标准片的说明书操作，试验结果应符合标准片的规定。
（2）溶出介质 应使用各品种项下规定的溶出介质，除另有规定外，室温下体积为900ml，并应新鲜配制和经脱气处理；如果溶出介质为缓冲液，当需要调节pH 值时，一般调节pH值至规定pH值±0.05之内。
（3）取样时间 应按照品种各论中规定的取样时间取样，自6杯中完成取样的时间应在1分钟内。
（4）除另有规定外，颗粒剂或干混悬剂的投样应在溶出介质表面分散投样，避免集中投样。
（5）如胶囊壳对分析有干扰，应取不少于6粒胶囊，除尽内容物后，置一个溶出杯内，按该品种项下规定的分析方法测定空胶囊的平均值，作必要的校正。如校正值大于标未量的25%，试验无效。如校正值不大于标示量的2% ，可忽略不计。
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①11μm±0.5μm厚惰性多孔纤维素膜