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聚乙二醇牛血红蛋白偶联物

Juyrerchun Niuxuehong Danbai,OuLianwu
Poly (ethylene glycol) conjugated bovine hemog10bin

本品系由鲁西黄牛血红蛋白(bovine hemog10bin,bHb)经5000分子量的单甲氧基聚乙二醇 (monomethoxypoly (ethyleneglycol),mPEG)修饰剂共价修饰,并经DV50膜除病毒和巴氏热灭活法灭活病毒的液体制剂。聚乙二醇牛血红蛋白偶联物(PEG-bHb)纯度不低于99.9%,不含防腐剂和抗生素。

【性状】本品为红色澄明液体,不应有异物、浑浊和沉淀。

【检查】pH值  取本品,用0.9%无菌氯化钠溶液稀释成每ml含蛋白质0.1g的溶液,依法测定(附录51页),pH值应为7.2-7.6。

PEG-bHb纯度  照SE-HPLC测定原液及产品纯度法(附1)测定,在416nm波长处检测,PEG-bHb含量应不低于99.9%。

游离铁离子  照PEG-bHb游离铁离子含量测定法(附2)测定,每1ml中游离铁离子的含量应不得过4.0μg。

高铁血红蛋白  取在4°C保存的供试品0.5ml,将样品快速注入血气分析仪ABL520样品池,自动检测,高铁血红蛋白含量应不得过8.0%。

平均修饰度  照PEG-bHb平均修饰度测定法(附3)测定,平均修饰度应为22%-28%。

特征光谱分析  取本品,用0.9%无菌氯化钠溶液稀释制成每1ml中含血红蛋白0.5g的溶液,照紫外-可见分光光度法(附录23页),在200-800nm的范围内测定,在277nm、346nm、414nm、 541nm、576nm波长处有吸收峰,在414nm的波长处有最大吸收。

平均分子量  照PEG-bHb平均分子量测定法(附4)测定,平均分子量应为110-140kDa。

胶体渗透压  用胶体渗透压计(4420 Col10id Osmorneter,Wescor,美国)测定,应为110-160mmHg。

黏度  照黏度测定法(附录48页,第三法)测定,水浴温度为37°C±1°C,按下式计算,应为 3. 5-6.0cP。

T:供试品平均流出时间

T0:水平均流出时间

η0:水的黏度(0.6947cP,37°C)

氧亲和力  (P5。值)照P5。值测定法(Hemox-Analyzer)(附5)测定,P5。值应为10.0-14.0mmHg。

晶体渗透压用晶  体渗透压计(Advanced 3Moplus,美国)测定,应为300-360Mosm。

细菌内毒素  照《中国生物制品规程(2004版)》附录《生物制品细菌内毒素试验规程》凝胶法进行。每1ml中含细菌内毒素的量应小于1.0 EU。

热原质  照《中国生物制品规程(2004年版)》通则《生物制品热原质试验规程》进行。剂量按家兔每lkg体重10ml,应符合规定。

抗原残留位点  照抗原残留位点试验(ELISA)法(附6)检测,抗原残留量应不低于23%。

无菌  按《中国生物制品规程(2004版)》附录《生物制品无菌试验规程》直接接种法检测,应符合规定。

异常毒性  按《中国生物制品规程(2004版)》附录《生物制品异常毒性试验规程》检验,应符合规定。

牛腹泻病毒抗原  取本品,按国家批准的牛病毒性腹泻抗原检测ELISA试剂盒检测,应为阴性。

牛白血病病毒  取本品,照牛白血病病毒检测(附7)测定,应为阴性。

支原体  取混匀的供试品8ml,加硫酸铵3.8g,缓缓振荡使硫酸铵完全溶解,4°C以下8000g离心10分钟,上清液经除菌滤器滤过,照《中国生物制品规程(2004版)》附录支原体检查,应符合规定。

装量  照最低装量检查法(附录67页)检查,应符合规定。

血红蛋白含量  照血红蛋白浓度测定法(附8)测定,每1ml中含血红蛋白的量应为0.0550-0.060g。

【作用与用途】本品具有携放氧和增加血循环容量的双重作用。主要用于治疗犬急性失血和失血性休克。 【用法与用量】静脉输注:使用量一般为失血量的50%。兽医可根据情况酌情考虑。

【不良反应】长期毒性研究发现,给药1周后少数动物出现局部脱毛,食量减少,体重增长减慢。给药结束后,食量逐渐恢复,体重增长加快,停药5周后,基本恢复正常。大量使用会出现稀释性凝血时间滞后。

【注意事项】(1)当发现有浑浊、沉淀、异物及超过有效期,请勿使用。

本品开启后应一次注射完毕,不得分次或给其他动物使用。

输注过程中如发现动物有不适反应,应立即停止输注。

禁止将本品同含蛋白水解酶或酒精的注射液混合使用,以免蛋白变性。

孕期动物慎用。

【规格】25ml

【贮藏与有效期】一28°C冷冻条件下保存1年,2-8°C复溶后应在4周内用完。

【生产企业】

附1

SE - HPLC测定原液及产品纯度

1实验材料和仪器

1.1高效液相色谱系统(如:HP1100高效液相色谱工作站,US)。

1.2色谱柱:亲水硅胶高效体积排阻色谱(SE-HPLC)柱(如:GF-250, Agilent)。

1.3流动相:磷酸盐缓冲液(pH值7.0) (0.15mol氯化钠+0.005mol磷酸二氢钠-1L水)。

2待检样品的处理

用流动相将待检样品稀释至4mg/ml,用0.22μm水溶性膜过滤。

3试验步骤

3.1系统适用性试验  取PEG-bHb样品和bHb样品,用流动相稀释成制成每1ml中含5mg的溶液,量取5μl注入液相色谱仪,记录色谱图。

3.2测定法  用流动相以每分钟1ml流速平衡系统至基线平稳。取处理过的待测样品5μl上柱,用流动相以1ml/min流速洗脱,同时在紫外检测器280nm (原液)或416nm (成品)波长下记录色谱图及有关数据。记录数据的时间为30分钟。

4结果计算

用高效液相色谱系统自备软件对所得色谱图进行面积积分。根据标准品确定原液血红蛋白和成品血红蛋白的位置进行判定。用归一化法计算样品的纯度。

附2

PEG-bHb游离铁离子含量测定(等离子体质谱)

1试验原理

利用离心式浓缩管离心收集待测样品中的游离铁离子,通过等离子体质谱测定其中游离铁离子的含量。

2试验材料 等离子体质谱 manosep离心式浓缩管 3试验步骤

3.1取待测样品0.5ml,经截留3kDa分子量的超滤离心管(manosep,PALL),4°C 5000转/分离心20分钟,收集滤过清液。

3.2滤过清液用纯水稀释100倍,4°C保存。

3.3进行等离子体质谱检测。

4结果计算

样品铁离子含量(μg/ml)=稀释后样品所测得铁离子含量×100

附3

PEG-bHb平均修饰度测定(三硝基苯磺酸法)

1试验原理

M-PEG修饰剂与牛血红蛋白表面赖氨酸的氨基反应,生成PEG-bHb。故可以利用三硝基苯 磺酸(TNBS)与蛋白质或多肽中赖氨酸的e-氨基发生反应形成三硝基酚衍生物,在特定波长(303- 420mn)下产生特异性吸收峰的性质,检测产品在修饰反应前后化学修饰剂与赖氨酸e-氨基的结合情 况,从而推导出产品的修饰度(%)。

2.试验材料

2.1仪器设备

紫外-可见分光光度计

恒温水浴

容量瓶

移液管

具塞试管

2.2化学试剂

30mmol/L 三硝基苯磺酸(TNBS)溶液(TNBS: Cat#P2297, Sigma,5%液体,纯度95%)

0.1mol/L 硼酸钠(Na2B407)溶液甲酸

3.试验步骤

3.1样品稀释

用0.1mol/L硼酸钠溶液将待测样品及天然血红蛋白各稀释100倍后待用。

3.2浓度校正

利用两个样品在280nm波长下的吸光值进行浓度校正,以衡量稀释过程可能产生的误差。

取待测样品稀释液及天然血红蛋白稀释液各5ml,分别测定其在280nm下的吸光度值

APEG-bHb,AbHb

设定:a =AbHb/APEG-bHb

3.3样品检测

3.3.1取稀释后的天然血红蛋白和供试品0.2、0.4、0.6、0.8、1.0ml于试管中,分别加入30mmol/L的三硝基苯磺酸溶液0.1ml,并补加0.1mol/L硼酸钠溶液使每试管的总体积达到5ml。

3.3.2将样品避光水浴(37°C) 30分钟,加入50%甲酸溶液2ml终止反应,立即在347mn的波长处测定各样品的吸光值。

3.3.3以蛋白溶液加样体积为横坐标,吸光值为纵坐标,绘制关系曲线,测量其斜率。

成品   Y1=K1X-B1

天然血红蛋白    Y2=K2X+B2

4结果计算

修饰度=(K2-a×K1) /A2×100%

附4

PEG - bHb平均分子量测定
(凝胶色谱-多角度激光散射检测器联用法)

1试验原理

PEG - bHb的SE-HPLC峰形重复性好,因此利用SE-HPLC对产品进行分级,采用多角度激光散射检测器(Wyatt, US)与示差检测器(Wyatt, US),得到对应于SE-HPLC不同保留时间的分子量,运用ASTRA软件(Wyatt,US)得到产品的平均分子量。

2试验材料 高效液相色谱

凝胶过滤柱(GF250, Zorbax)

Optilab DSP 示差检测器,Wyatt Techno10gy

Dawn EOS多角度激光散射检测器,Wyatt Techno10gy

二水合磷酸二氢钠

十二水合憐酸氢二钠

氯化钠

3.试验步骤

按照附录6“SE-HPLC测定原液及产品纯度”方法进行。首先用流动相以每分钟1ml流速平衡系统(含多角度激光检测器、示差检测器)至各检测器基线平稳。取处理过的待测样品5μ1上柱,用流动相以每分钟1ml流速洗脱,在紫外检测器416mn波长下记录色谱图,采用ASTRA软件收集多角度激光检测器及示差检测器数据,收集时间30分钟。

4.结果处理

根据PEG-bHb标准品416nm出峰时间(起峰位置至峰尾)选择处理区域,运用ASTRA软件计算平均分子量(数均,Mn)。

附5

P50 值测定方法(Hemox?- Analyzer)

1设备原理

Hemox?-Analyzer (TCS Scientific Co,US)利用双波长光度计测量样品中氧合血红蛋白的含量,利用Clark氧电极测量测试溶液中的氧分压值,以得到测试样品的氧合血红蛋白含量随氧分压的变化曲线,即氧平衡曲线。

根据氧平衡曲线(本方法确定为氧合曲线),可以确定测试样品氧饱和度为50%时的氧分压,即样品的P50值。以此作为判断测试样品携放氧能力的依据之一。

2试验材料 2.1试验设备

HEMOX?- ANALYZER, TCS Scientific Co. , USA

ALLEN Datagraph 记录仪及键盘,ALLEN Datagraph 公司

氮气瓶

压缩空气瓶

2.2化学试剂

氯化钠

氯化钾

氢氧化钠

Hemox缓冲液(按TCS公司配方配制,取氯化钠7.89g,三羟甲基-2-氨基乙磺酸(TES) 6.89g,氯化钾0.37g,溶于超纯水,并定容至1升。在37°C用lmol/L氢氧化钠溶液调节pH值至 7.4,溶液的渗透压为297mOsmol/kg,用0.2μm膜滤过,4°C保存)

22%牛白蛋白(BSA)溶液(TCS公司提供)

消泡剂溶液[取二甲基聚硅氧烷(DMPS) 0.1g,用Hemox缓冲液溶解并稀释至100ml,4°C保存]

3试验步骤 3.1开机前的准备

3.1.1检查氮气瓶,压缩空气瓶压力均在l0psi。

3.1.2检查气体接线是否漏气(用肥皂水或其他液体)。

3. 2开机和校正

3. 2. 1依次打开电源开关、温度开关及P02开关。

3. 2. 2将装有蒸馏水的样品管放入检测区,将取样管插入样品管中,开关拨至FILL,使水进入样品池。 3.2.3气体选择开关拨至AIR位,充入空气使样品氧饱和,设定样品室温度为37°C。

3.2.4待温度显示达37°C后,将旋钮转至P02位,当P02读数稳定后,调节‘P02ADJUST’按钮,使P02显示值为150。

3.2.5把气体开关调至‘N2’,使样品脱氧,P02读数应能达到1.0-2.0,如果达不到,考虑更换P02电极薄膜。

3.3样品检测 

3.3.1样品准备

在样品管中加入Hemox缓冲液4ml,22%BSA溶液20μ1,消泡剂10μ1。然后加入待测样品10Oμg,混合均匀。

3.3.2样品检测

3.2.1将进样管插入样品管,开关拨到‘FILL’位,使样品完全吸入样品池,气体选择开关拨至AIR位。

3.2.2.2温度到37°C后,当P02显示数值稳定不变时,调节P02读数为150mmHg。

3.2.2.3调节S1/S2读数等于±0.00。

2. 2. 4把气体开关拨到‘N2’,开始充入氮气,启动脱氧过程。

2. 2. 5当记录笔达到X-轴零点后,调节记录笔达到左下角零点(0.0)。

3.2.2.6将气体开关拨至‘AIR’,开始氧合,直到P02读数达到145-150mmHg。

4结果确定

读取氧合曲线在50%氧合度时对应的氧分压值,即该样品的P50值(mmHg)。

附6

抗原残留位点试验(ELISA法)

1试剂

1.1包被液:pH值9.6, 0.1mol/L碳酸缓冲液 1.2洗板液:PBS-T

稀释液:1%BSA-PBS-T

封闭液:1%BSA-PBS-T

1.5底物溶液:ImgOPD+5μl双氧水+ 10ml0.1m柠檬酸缓冲液(pH4.5)

1.6终止液:2mol/L硫酸 2试验步骤 2.1包被

2.1.1以bHb为标准品,将相同批号的待检bHb和PEG - bHb用包被液稀释为下列浓度:5.0μg/ml、4.0μg/ml、3.0μg/ml、2.0μg/ml 1.0μg/ml、0.5μg/ml 阴性对照 BSA: 12.0μg/ml。

2.1.2每孔加入50μ1,每个浓度2个平行孔。37°C,温育2小时。

2.2封闭

将上述包被液甩干。用洗板液清洗3次。每次洗完后,将残留溶液拍干。加入封闭液300μl/孔,37°C,温育2小时。

2.3加入一抗

将上述封闭液甩干,将残留溶液拍干。将兔抗bHb抗体用稀释液500倍稀释。每孔加入上述抗体50μl,37°C,温育2小时。

2.4加入二抗

将一抗液甩干。用洗板液清洗5次。每次洗完后,将残留溶液拍干。将羊抗兔-HRP抗体用稀释液10000倍稀释。每孔加入上述抗体50μl, 37°C,温育1小时。

2.5显色和测量

将二抗液甩干。用洗板液清洗5次。每次洗完后,将残留溶液拍干。每孔加入底物溶液100μl,室温避光l0min。每孔加入终止溶液10μ1,在酶联仪上测量492nm处吸光值。

3结果计算

分别求出bHb和PEG-bHb的直线回归方程。将PEG-bHb的吸光值代入方程,求出PEG-bHb相当于bHb的量。

抗原性残留(%)=相当于bHb的量/PEG-bHb量

附7

个白血病病毒检测

1试验原理

基于酶联免疫吸附试验(ELISA)及反转录PCR (RT-PCR)方法同时对原料血中的抗牛白血病毒抗体及核酸进行检测。以提取的牛白血病毒(BLV)前病毒DNA (Pro-DNA)作为扩增时的阳性对照,以蓝舌病病毒(BTV)总RNA的提取及RT-PCR为获得病毒cDNA的方法对照。

2试验材料

2.1样品及原料血

聚乙二醇牛血红蛋白偶联物(PEG-bHb)样品为北京凯正生物工程发展有限责任公司产品。原料血样采自北京郊区某牛场饲养的用于制备PEG-bHb的健康鲁西黄牛。

2.2对照品

BLVPm-DNA来自中国农业科学院哈尔滨兽医研究所吴东来教授,蓝舌病毒(BTV5毒株)为军事医学科学院野战输血研究所分离培养。

2.3引物

用于BLV核酸检测的套式外引物为BLV-A和BLV-B,内引物为BLV-C和BLV-D,为用

于调控蛋白tax区片段扩增用引物。用于BTV检测的引物PI (NS1-1)为位于NS1基因(S6) 5’

端10-30碱基序列, 序列见表。

P2 (NS1-2)

为位于NSI基因5’端110 - 130碱基序列的反向互补序列。具体用于扩增mx及NS;基因的引物

引物

基因

序列

BLV-A

tax

5, - CAGACACCAGGGGAGCCATA - 3’

BLV-B

tax

5’- CTGCTAGCAACCAATTTCGGA - 3,

BLV-C

tax

5’- AGCCATACGTTATCTCTCCA - 3’

BLV-D

tax

5, - CAGGTTAGCGTAGGGTCATG - 3,

BTV-P1

NS1

5’- GTGACTGCAAGTCCATTGAGG - 3,

BTV-P2

NS1

5, _ GTTCTCTAGTTGGCAACCACC_ 3,

2.4试剂

BLV 抗体检测试剂盒为 IDEXX 公司产品;Body-fluid viral DNA/Viral RNA Mini-prep kit为

AXYGEN 公司产品;Ribonuclease inhibito r、Taq 酶、dNTP 为 TaKaRa公司产品;AMV Reverse Transcriptase 为 Promega公司产品。

3试验步骤

3.1原料血中BLV抗体的检测

原料血样的前处理及抗体检测按试剂盒说明进行,每个样品同时测3次取平均值判定结果。

3.2 PEG-bHb样品及BTV对照品的处理

PEG-bHb样品从一70°C冰箱中取出,室温融化备用。BTV经BHK-21细胞培养病变达80%以上时,8OOO×g离心30分钟,无菌条件下取上清于另一离心管暂置于室温,细胞沉淀反复冻融三次,将上清加入经冻融的细胞中,吹打混匀,8 000Xg离心30分钟,取上清用于BTVRNA的提取。

3.3 RNA提取

取PEG - bHb样品及BTV对照品各125μ1分别提取总RNA,具体操作方法按试剂盒说明书进行。

3.4反转录合成cDNA

取经提取的样品及BTV RNA扣1,加下游特异性引物(BLV-B及P2) 2μ1,混匀,97°C水浴5分钟,迅速置冰水上5分钟,在冰盒上加入Buffer 4μl、dNTP(2. 5mM each) 4μ1、AMV Reverse Tran- scriptaselμl、RNasinO.5μ1,混匀,42°C保温1小时。然后75°C5分钟灭活,一20°C保存备用。

3.5 PCR扩增

25/lJ反应体系分别扩增样品20050401、20050402、20050403及BTVcDNA。反应体系如下:10X PCRBuffer2.5μl,dNTP (2.5mMeach) 2μl,上游引物 lμl (BLV-A 及 P1),下游引物1μl(BLV- B 及 P2),cDNA5μl,TaKaRaTaqTMlμl,ddH20 12.5μl。反应条件:BTVcDNA 扩增条件 94°C5 分钟;94°C 45 秒,45°C 45 秒,72°C 1 分钟(35cycles); 72°C 7 分钟;4°C pause;样品及 Pro-DNA 扩增条件为 94°C 5 分钟;94°C 45 秒,55°C 45 秒,72°C 1 分钟(35cycles); 72°C 7 分钟;4°C pause。样品及Pro-DNA首次扩增的产物分别取1μ1利用内引物(BLV-C和BLV-D)进行第二次扩增,反应条件同上。

4结果及判定

4.1抗体检测结果判定

血清样品的S/P值小于0.5判为阴性,S/P值大于或等于0.5判为抗体有反应,需进一步筛选确证。

4.2核酸检测结果判定

电泳结果,BLVPro-DNA及BTV对照分别扩出120bp及320bp条带结果有效。样品扩出120bp 特异的条带判为阳性,未扩出判为阴性。

附8

血红蛋白浓度测定法(氰化高铁法,HiCN法)

1试验原理

血红蛋白在碱性条件下与DRABKIN’s试剂反应,转化为氰化高铁血红蛋白(HiCN)。氰化高铁血红蛋白在540nm处有特征吸收,在此波长下测定待测样品光吸收值,通过用HiCN标准品制备的标准曲线可求得样品中血红蛋白总浓度。

2试验材料 DRABKIN’S 试剂 BRIJ - 35 溶液 血红蛋白标准品 注射用水3试验步骤

3.1制备标准曲线

3.1.1 DRABKIN’s溶液的酉己制

取一管DRABKIN,s试剂,加去离子水溶解,定容至1000ml。加入30%Brij-35溶液5ml,混合均匀。

3.1.2血红蛋白标准溶液的制备

取一管血红蛋白标准品(冻干粉末),加DRABKIN’s溶液溶解,用容量瓶定容至50ml。溶液浓度相当于180.0g/L的血红蛋白。

3.1.3制定标准曲线

3.1.3.1取四根10ml试管,用10ml移液管按下述方法加入溶液:

编号

血红蛋白标准品溶液(ml)

DRABKIN’s 溶液(ml)

血红蛋白浓度(g/L)

1

0.0

6.0

0.0

2

2.0

4.0

60.0

3

4.0

2.0

120.0

4

6.0

0.0

180.0

将试管放在旋涡混合器上震荡使其混合均匀。

3.1.3. 2以上试管在室温下静置15分钟后,在540mn波长处测定各样品吸收值,以样品吸收值 A540对样品浓度作一标准曲线,求标准曲线方程和相关性系数。

要求标准曲线的相关性系数≥0.99。

3.2测定样品血红蛋白浓度

取40μ1样品,加入到5ml DRABKIN’s溶液中,混合均匀,室温下静置15分钟,于540mn波长处测定样品光吸收值。每个样品平行做两管。

4结果计算

根据样品光吸收值,由标准曲线方程求取相应的浓度值,此值的1/2即为样品的血红蛋白浓度。要求计算得到的样品两平行管血红蛋白浓度的相对偏差≤5.0%。

5 注意事项

5.1每个样品在加入DRABKIN’s溶液后,要求混合均匀并静置15分钟后再检测。

5.2标准曲线应每3个月校正1次。

附加说明:

本产品由北京凯正生物工程发展有限公司申请注册。

本产品于2007年4月9日由农业部第836号公告批准为一类新兽药并发布质量标准。证书号:(2007)新兽药证字11号。


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