硫酸氢氯吡格雷

硫酸氢氯吡格雷Liusuan QinglübigeleiClopidogrel Bisulfate

本品为S（+）-2-（2-氯苯基）-2-（4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基）乙酸甲酯硫酸盐。按干燥品计算，含C₁₆H₁₆ClNO₂S·H₂SO₄不得少于99.0%。
【性状】本品为白色或类白色结晶性粉末。
本品在水、甲醇中极易溶解。
比旋度 取本品，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含10mg的溶液，依法测定（通则0621），比旋度为+55°至+58°。
【鉴别】（1）取本品30mg，加水1ml溶解，取溶液1～2滴，置盛有硫酸甲醛溶液（取甲醛溶液1滴加到硫酸1ml中，摇匀）1ml的试管中，表面即显紫红色。
（2）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集1220图）一致。
（3）在有关物质项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与系统适用性溶液主峰的保留时间一致。
（4）本品的水溶液（1g→1ml）显硫酸盐鉴别（1）的反应（通则 0301）。
以上（1）、（2）两项可选做一项。
【检查】酸度 取本品0.2g，缓缓加水30ml并不断振摇使溶解，依法测定（通则0631），pH值应为1.5～2.5。
溶液的澄清度与颜色 取本品0.5g，加甲醇10ml溶解后，溶液应澄清无色；如显色，与黄色3号标准比色液（通则0901第一法）比较，不得更深。
有关物质 取本品约65mg，置10ml量瓶中，加溶剂Ⅰ[流动相A-乙腈（40：60）]溶解并稀释至刻度，作为供试品溶液；精密量取1ml，用溶剂Ⅰ稀释至100ml，再精密量取1ml，置10ml量瓶中，用溶剂Ⅰ稀释至刻度，作为对照溶液。另取硫酸氢氯吡格雷对照品、氯吡格雷杂质Ⅰ对照品与氯吡格雷杂质Ⅱ对照品适量，精密称定，加溶剂Ⅰ溶解并稀释制成每1ml中含硫酸氢氯吡格雷6.5mg、氯吡格雷杂质Ⅰ0.013mg与氯吡格雷杂质Ⅱ 0.0195mg的混合溶液，摇匀，作为系统适用性溶液。照高效液相色谱法（通则0512）试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂、以甲醇-戊烷磺酸钠溶液（0.96g/L，用磷酸调节pH值至2.5）（5：95）为流动相A，以甲醇-乙腈（5：95）为流动相B，流速为每分钟1.0ml，柱温30℃，检测波长为220nm。按下表进行梯度洗脱。取系统适用性溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，出峰顺序依次为氯吡格雷杂质Ⅰ、氯吡格雷峰与氯吡格雷杂质Ⅱ；氯吡格雷峰与氯吡格雷杂质Ⅱ的分离度应符合要求。精密量取供试品溶液、对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，氯吡格雷杂质Ⅰ的峰面积不得大于对照溶液主峰面积的2倍（0.2%），氯吡格雷杂质Ⅱ的峰面积不得大于对照主峰面积的3倍（0.3%），其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液的主峰面积（0.1%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的5倍（0.5%）。供试品溶液色谱图中小于对照溶液主峰面积0.5倍（0.05%）的色谱峰忽略不计。
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时间（分钟） 流动相A（%） 流动相B（%）
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0～3
89.5
10.5
3～48
89.5→31.5
10.5→68.5
48～68
31.5
68.5
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对映异构体 取本品约100mg，精密称定，置50ml量瓶中，加少量无水乙醇使溶解，再用溶剂Ⅱ [无水乙醇-庚烷（1：1）]稀释至50ml，摇匀，作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用溶剂Ⅱ稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照高效液相色谱法（通则0512）试验，用纤维素-三（4-甲基苯甲酸酯）硅胶为填充剂，以无水乙醇-庚烷（15：85）为流动相，流速为每分钟0.8ml，检测波长为220nm。取硫酸氢氯吡格雷、氯吡格雷杂质Ⅱ与氯吡格雷杂质Ⅲ适量，精密称定，加少量无水乙醇使溶解，用溶剂Ⅱ稀释制成每1ml中含硫酸氢氯吡格雷2.0mg、氯吡格雷杂质Ⅱ 0.02mg与氯吡格雷杂质Ⅲ0.01mg的混合溶液，作为系统适用性溶液。取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图，出峰顺序依次为氯吡格雷杂质Ⅱ（R）、氯吡格雷杂质Ⅲ与氯吡格雷杂质Ⅱ（S），氯吡格雷杂质Ⅱ的两个对映异构体峰与氯吡格雷杂质Ⅲ峰的分离度应大于2.0，氯吡格雷杂质Ⅲ峰的信噪比应大于20。精密量取供试品溶液与对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的1.25倍。供试品溶液色谱图中，氯吡格雷杂质Ⅲ的峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5 倍（0.5%）。
残留溶剂 取本品约2.5g，精密称定，置25ml量瓶中，加N，N-二甲基乙酰胺溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取10ml，置顶空瓶中，密封，作为供试品溶液；另取乙醇、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯各适量，精密称定，加N，N-二甲基乙酰胺溶解并稀释制成每1ml中分别含乙醇0.5mg、丙酮0.2mg、二氯甲烷0.06mg、乙酸乙酯0.5mg的混合对照品溶液，精密量取10ml，置顶空瓶中，密封，作为对照品溶液。照残留溶剂测定法（通则0861第二法）测定。以6%氰丙基-苯基-94%二甲基聚硅氧烷（或极性相近）为固定液的毛细管柱为色谱柱；起始温度60℃，维持6分钟，再以每分钟70℃的速率升温至200℃，维持3分钟；进样口温度为200℃；检测器温度为250℃；顶空瓶平衡温度为60℃，平衡时间为30分钟；分流比为10：1。取对照品溶液顶空进样，记录色谱图，各峰间的分离度均应符合要求。取对照品溶液与供试品溶液分别顶空进样，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，乙醇、丙酮、二氯甲烷与乙酸乙酯的残留量均应符合规定。
甲酸 取本品0.1g，精密称定，置50ml量瓶中，慢慢滴加稀释液[以0.05mol/L磷酸二氢钾溶液（用磷酸调节pH值至2.0）-甲醇（93：7）]少量使润湿，静置约10分钟后振摇使溶解，再用稀释液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。取甲酸适量，精密称定，用稀释液稀释制成每1ml中约含0.01mg的溶液，作为对照品溶液。照高效液相色谱法（通则0512）试验。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.05mol/L磷酸二氢钾溶液（用磷酸调节pH值至2.8）为流动相A，以甲醇为流动相B；流速为每分钟1.0ml；检测波长为215nm。按下表进行梯度洗脱。精密量取供试品溶液与对照品溶液各50μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算，含甲酸不得过0.5%。
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时间（分钟） 流动相A（%） 流动相B（%）
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0
93
7
5
93
7
7
10
90
17
10
90
20
93
7
40
93
7
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干燥失重 取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过 0.5%（通则0831）。
炽灼残渣 取本品1.0g，依法检查（通则0841），遗留残渣不得过0.1%。
重金属 取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（通则0821第二法），含重金属不得过百万分之二十。
【含量测定】取本品约0.16g，精密称定，加入混合溶液[丙酮-甲醇-水（10：10：30）]50ml使溶解后，照电位滴定法（通则0701），用氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）滴定至终点（滴定过程中有沉淀生成），并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）相当于20.99mg的C₁₆H₁₆ClNO₂S·H₂SO₄。
【类别】血小板抑制剂。
【贮藏】遮光，密封保存。
【制剂】硫酸氢氯吡格雷片
附：
杂质Ⅰ

杂质Ⅱ


杂质Ⅲ