to ubaosaifu Jingti Zhusheye
Ceftiofur Crystalline Free Acid Injection
本品为头孢噻呋晶体与中链甘油三酯（Miglyol 812）等制成的无菌混悬液。含头孢噻呋晶体（C19H17N5O7S3）应为标示量的 90.0%-110.0%。
【性状】本品为灰白色至灰褐色的混悬液。
【鉴别】（1）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。
（2）取本品适量（相当于头孢噻呋晶体20mg），加己烷10ml，用手剧烈摇动30秒，以每分钟2000转离心10分钟，弃去上清液，沉淀在氮气流下干燥，取干燥后的沉淀适量，用矿物油分散后，照红外分光光度法（附录25页）测定，供试品的红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致。【检查】释放度取本品6瓶，振摇30秒，分别量取5ml和中链甘油三酯（Miglyol 812） 5ml，分别置20ml具塞瓶中，轻轻振摇使混匀，作为供试品溶液，照释放度测定法（附录100页）测定，以磷酸盐缓冲液（0.001M，pH 7.0±0.05）500ml为溶出介质；转速为每分钟50转，依法操作，分别吸取供试品溶液50ul,注入溶出杯的液体表面（在搅拌的状态下），经过60分钟（20%）或120分钟（10%），取溶出液l0ml，滤过，作为释放度含量测定溶液。照高效液相色谱法（附录32页）测定。
色谱条件与系统适用性试验用辛基桂烷键合硅胶色谱柱（如Waters Symmetry C8，50mm×3.9mm，5um）或其他类似色谱柱；使用含量测定项下的流动相；流速为每分钟1.0ml；柱温室温；检测波长为254nm。头孢噻呋峰的保留时间约为1.9分钟，主要杂质δ-2-反式-肟异构体约为3.6分钟。测定法取盐酸头孢噻呋对照品约25mg，精密称定，置500ml量瓶中，加入甲醇约25ml使溶解 （必要时超声助溶），用0.00lmol/L磷酸盐缓冲液（pH7.0）稀释至刻度，精密量取5ml，置50ml量瓶中，用0.001mol/L磷酸盐缓冲液（pH7.0）稀释至刻度。精密量取对照品溶液20ul、释放度含量测定溶液20ul（20%）或40ul（10%），注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算释放度。在60分钟时释放度应为41%-90%（20%）；在120分钟时释放度应为58%-90% （10%）。有关物质 照高效液相色谱法（附录32页）测定。色谱条件与系统适用性试验用ZorbaxSB-C18 （150mm×4.6mm，3.5um）色谱柱或其他类似色谱柱，配0.45或0.5um滤柱；以水-乙腈-三氟醋酸（1900:100:2）为流动相A，以水-乙腈-三氟醋酸（400:600:2）为流动相B，按下表进行洗脱；流速为每分钟1.5ml；柱温40°C；检测波长为254nm。| 时间（分钟） | 流动相A （%） | 流动相B （%） |
| 0 | 100 | 0 |
| 10 | 80 | 20 |
| 22 | 0 | 100 |
| 22.5 | 0 | 100 |
| 22.51 | 100 | 0 |
| 28.0 | 100 | 0 |
A=供试品所有杂质峰和头孢噻呋峰面积之和；
RRF=表2中所涉及每个峰的相对反应因子；表2中未涉及的杂质，其相对反应因子为1；
总杂质％=所有单个杂质含量总和（忽略小于0.05%的杂质）；
总降解产物=总杂质％-硫糠酰头孢酰胺％。
含总降解产物不得过5.8%，δ-2-反式-肟不得过4.5%,δ-3-顺式-肟不得过1.0%，头孢噻呋呋喃胺不得过1.0%，其他单一杂质不得过1.0% （20%）；含总降解产物不得过6.0%，δ-2-反-肟不得过4.5%，单一未指定杂质不得过1.0% （10%）。相对反应因子和相对保留时间（r）| 指定杂质 | Zorbax 柱 | Supelco 柱 | 相对反应因子（RRF） |
| 7-氨基头孢烷酸（7-ACA） | 0.083 | 0.091 | 0.6 |
| 2 _辕酸（2 - Furoic Acid） | 0.233 | 0.224 | 2.9 |
| 内酯（Lacto ne） | 0.425 | 0.451 | 1.2 |
| PNU - 68985 | 0.618 | 0.647 | 0.81 |
| 头孢噻膀（Cefotaxime） | 0. 665 | 0. 685 | 0. 82 |
| 亚砜同式汚（Sulfoxide Syn-Oxime） | 0.778 | 0. 801 | 0. 95 |
| 亚砜反式汚（Sulfoxide Anti-Oxime） | 0. 84 | 0.852 | 0. 95 |
| 未确定 A （Unidentified A） | 0.889 | 0. 885 | 1. 00 |
| 4 -酮头抱噻咲（4-Keto Ceftiofur） | 0.957 | 0. 952 | 1.00 |
| δ-3 -顺式-膀（Delta-3-Syn-0xime） | 0. 97 | 0. 97 | 1.00 |
| δ-2 -反式-两（Delta-2-Anti-Oxime） | 1.046 | 1.055 | 0. 84 |
| 未确定 D （Unidentified D） | 1.085 | 1.092 | 1.00 |
| 未确定生产杂质（Unidentified ProcessImpurity） | 1.094 | 1.093 | 1.00 |
| PNU-179033 | 1. 143 | 1.095 | 1. 15 |
| 硫糠酰头孢酿胺（Thiofuroylcepham Amide） | 1.182 | 1.090-1. 180 | 1.00 |
| 咲喃头孢噻咲胺（Ceftiofur Furoic Amide） | 1.208 | 1. 161 | 1.00 |
| 未确定 B （Unidentified B） | N.D. | 1.229 | 1.00 |
| PNU-69235 | 1.409 | 1.37 | 0. 46 |
高分子杂质 照分子排阻色谱法（附录41页）测定。
色谱条件与系统适用性试验 用Lichrospher 100 DIOL（250mm×4.0mm,5um）色谱柱（用甲醇-水（5:95）溶液保存），并配备0.45或0.5um滤柱；流速为每分钟1.0ml；柱温为25°C；检测波长为254nm；运行时间约为7分钟。分辨对照品色谱图中高分子杂质峰和δ-2-反式-肟峰均应出现在头孢噻呋峰前，且头孢噻呋峰的保留时间不低于2.5分钟，δ-2-反式-肟峰与头孢噻呋峰的分辨率 （RS50），按下式计算，应不低于1.0。RS50=l.177 （Tc-Td）/（W1/2c+W1/2d）其中：Tc=头孢噻呋峰的保留时间；Td=δ-2-反式-蔣峰的保留时间；
W1/2e=50%头孢噻呋峰高时的峰宽；
W1/2d=50%×-2-反式-肟峰高时的峰宽。
流动相的制备 取磷酸二氢钾1.36g，加水2000ml使溶解，用稀氢氧化钾溶液或磷酸溶液调节pH值至7.5±0.05,再加十二烷基硫酸钠20g，微热搅拌使溶解。用0.45um的滤膜滤过。供试品溶液的制备取本品，摇匀，精密称取适量（约相当于头孢噻呋晶体260mg），置50ml离心管中，立刻加入二甲基甲酰胺-正丁醇（3.5:1）溶液3ml，混匀，再加入正己烷10ml，振摇，加入乙腈-水（1:1）溶液10ml，强力振摇2分钟，离心，取下层溶液0.5ml，加流动相30ml，摇匀，作为供试品溶液。同法制备空白溶液。分辨对照品溶液的制备 取分辨对照品适量，用流动相溶解并稀释制成每1ml中含0.18mg的溶液。测定法精密量取分辨对照品溶液、空白溶液和供试品溶液各20ul，注入液相色谱仪，记录色谱图，按以下要求和公式计算，即得。取3次空白色谱图确定空白（CB）峰面积，包括空白色谱图中相当于头孢噻呋峰保留时间前所有色谱峰。如果平均CB值不大于样品色谱总峰面积最小值的0.13%，那么CB值就认为是0；如果平均CB值在样品色谱总峰面积最小值的0.13%到3.00%之间，需要减去空白CB值；如果平均CB值大于样品色谱总峰面积最小值的3.00%，此次色谱检测数值不能采用。按下式计算CB变化范围（CBR），CBR不得大于样品色谱总峰面积最小值的0.5%。CBR= （Alcb-Ascb ）/Ascp×100
其中：ALCB=观察到的最大CB值；ASCB=观察到的最小CB值；
ASCP=样品色谱最小的总峰面积。
按下式计算高分子量杂质（HMW）百分含量，含高分子量杂质不得过8.5%（20%）或7.5% （10%）。HMW%= （100×（AHMW-ACB）/0.9）/（ （ （AHMW-ACB）/0.9）+ACEF）其中：AHMW=高分子量杂质峰面积（所有在δ-2-反式-肟峰前的峰面积）；ACB=按照上述方法计算的平均CB面积；ACEF=头孢噻呋峰面积与保留时间大于头孢噻呋峰的峰面积和；0.9=高分子量杂质的相对反应因子。细菌内毒素 取本品（每1ml加助溶剂Pyrosperse?1ml和0.05mol/L碳酸氢钠溶液8ml（用细菌内毒素检查用水溶解）），震荡30秒，置50°C水浴中加热15分钟，再震荡30秒，取0.1ml，加入已有0.05mol/L碳酸氢钠溶液9.9ml的试管，震荡30秒，依法检查（附录112页）.每1mg含细菌内毒素的量应不大于 1.0EU （10%）或0.76EU（20%）。无菌取本品6瓶，混匀，作为供试品溶液。取内酰胺酶4瓶（500单位/瓶），用灭菌生理盐水5ml分别溶解，将β-内酰胺酶2瓶加入硫乙醇酸盐流体培养基1000ml中，另2瓶加入改良马丁培养基 1000ml中，将上述培养基分装在试管中，每管分装20ml，每管加供试品0.2ml（20%）或0.4ml（10%），依法检查（附录118页，直接接种法），应符合规定。装量 取本品，照最低装量检查法（附录102页）检查，应符合规定。【含量测定】照高效液相色谱法（附录32页）测定。
色谱条件与系统适用性试验用辛基硅烧键合桂胶色谱柱（ZorbaxRX-C8, 250mm×4.6mm 5um）或其他类似色谱柱，配备0.45或0.5um滤柱；流速为每分钟约1.0-1.5ml；柱温40°C；检测波长为254nm。头孢噻呋和δ-3-顺式-肟峰的保留时间分别约为7分钟和10分钟。流动相溶液的制备取醋酸铵7.7g和40%氢氧化四丁基铵溶液27ml，加水至1400ml，加入冰醋酸约2.5ml调节pH值至6.6-6.8,用0.45um滤膜滤过，加入甲醇400ml和四氢呋喃220ml，摇匀，超声脱气。流动相须现配现用。供试品溶液的制备 取本品适量（约相当于头孢噻呋晶体0.25g），精密称定，置50ml量瓶中，加二甲基甲酰胺-正丁醇（3.5:1）适量，振摇使溶解，用二甲基甲酰胺-正丁醇（3.5:1）稀释至刻度，摇匀。精密量取1ml，精密加入饱和处理的正己烷5ml，摇匀，再精密加入饱和处理的乙腈缓冲液10ml，强烈振摇20秒，离心，精密量取下层溶液1ml，再精密加入0.05mol/L醋酸铵溶液10ml，摇匀。对照品溶液的制备取盐酸头孢噻呋对照品约40mg，精确称定，精密加入二甲基甲酰胺-正丁醇（3.5:1） 10ml，振摇使溶解；精密量取1ml，再精密加饱和处理的乙腈缓冲溶液入10ml，摇匀；精密量取1ml，再精密加入0.05mol/L醋酸铵溶液10ml，摇匀。同法制备空白溶液。测定法 精密量取对照品溶液、空白溶液和供试品溶液各20ul，注入液相色谱仪，记录色谱图，按以下公式计算，即得。头孢噻呋标示量（％）=（Asam/Wsam×（Wst/Ast）×（Nl/Dl）×P%/A%×100%其中：Asam=供试品溶液中主成分的峰面积；Ast=对照品溶液中主成分的峰面积；Wsam=供试品的重量（mg）；Ast=对照品的重量（mg）；P%=对照品含量（％）；A%=规格20%或10%；Nl=本品的密度；Dl=提取过程中体积损失的校正因子1.0086。【作用与用途】抗生素类药。规格20%:用于治疗和预防溶血性巴氏杆菌、多杀性巴氏杆菌和睡眠嗜血杆菌感染引起的牛呼吸道疾病（肺炎，运输热）。规格10%:用于治疗胸膜肺炎放线杆菌、多杀性巴氏杆菌、副猪嗜血杆菌和猪链球菌感染引起的猪呼吸系统疾病。
【用法与用量】以头孢噻呋晶体计。近头部耳背面根部（耳根处）单次皮下注射：每lkg体重，泌乳奶牛6.6mg [即每100 kg体重注射3.3ml （20%）]；近头部耳背面根部（耳根处）或耳背长轴中部 （指均分为三部份的中部）单次皮下注射：每lkg体重，肉牛或非泌乳奶牛6.6mg [即每100kg体重注射3.3ml（20%）]；耳后缘颈部单次肌内注射：每lkg体重，猪5.0mg[即每20kg体重注射1ml（10%）]。
【不良反应】可能会导致注射部位局部肿胀。
【注意事项】（1）使用前将药液摇匀。
（2）20%的仅用于牛，10%的仅用于猪。（3）大部分的动物在3-5日内对治疗的药物起反应，如果动物的情况没有改善，需要考虑诊断的准确性。（4）严禁用于对此药物过敏的动物。（5）严禁将药物注入动脉，否则会很容易导致小牛的猝死。（6）当皮下注射退针时，用手指压迫进针处，并且向耳根部方向轻轻按摩。（7）猪每一个注射部位的注射药物剂量不得过2ml。猪体重超过40kg时需要多点注射给药。（8）药物应存放在远离儿童的地方。（9）包装开启后必须在12周以内使用。【休药期】牛13日；猪71日；弃奶期0日。
【规格】（10%猪用）（1）50ml:5g （2）100ml:10g
（20%牛用）（1）50ml:10g （2）100ml:20g （3）250ml:50g【贮藏】密闭，在20-25°C处保存。
【有效期】2年。
【生产企业】美国辉瑞法玛西亚-普强公司（pHARMACIA UPJOHN COMPANY，A Division of Pfizer Inc）。
注：0.001mol/L磷酸盐缓冲液（pH 7.0） 称取磷酸二氢钾（KH2P04） 3.9g、磷酸氢二钾（K2HP04） 3.7g，置 1000ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度。量取10ml，置500ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，必要时，用50%氢氧化钠或浓盐酸调节pH值至7.0土0.05。使用前需除气。乙腈缓冲溶液 乙腈-0.05mol/L醋酸铵（50:50）将等量的乙腈缓冲液和正己烷加入密闭的容器，在振荡器上摇动30分钟，置分液漏斗中静置分层，取下层溶液作为饱和处理的乙腈缓冲溶液，取上层溶液作为饱和处理的正己烷。附加说明：1.本产品由美国辉瑞法玛西亚-普强公司（pHARMACIA UPJOHN COMPANY，A Division of Pfizer Inc）申请进口注册。2.本产品于2009年2月1日由农业部第1155号公告批准进口注册。3.本产品于2011年3月16日由农业部第1552号公告批准变更注册，证书号：（2009）外兽药证字02号（20%牛用）、03号（10%猪用）。（增加靶动物，用于泌乳期奶牛）并发布修订后的质量标准。