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抗坏血酸注射液(维生素C注射液)

Injectio Acidi Ascorbici(Injectio Vitamini C)

本品为抗坏血酸的灭菌水溶液。含抗坏血酸(C6H8O6)应为标示量的90.0~110.0%。

常用制品: (1)2 ml内含 100 mg(5%);(2)10ml内含1000mg(10.0%);(3)20ml内含 2g(10%);

【原料与用量】

浓度                                 5%                  10%

抗坏血酸                      52.5g                 105g

碳酸氢钠            23.6~24.4g      47.7~48.7g

焦亚硫酸钠                       2g                     3g

注射用水 加至          1000 ml           1000 ml

【制备工艺】 用玻璃或搪磁配液容器,加配液量80%的注射用水,通二氧化碳饱和,加抗坏血酸溶解后,小心分次加入碳酸氢钠,以免作用过猛,使液体溅出,待液面不再发生二氧化碳气泡时,加焦亚硫酸钠溶解,再添加用二氧化碳饱和的注射用水至配制量,测定pH为5.5~6.0,用垂熔玻璃漏斗滤过,滤液中继续通入少量二氧化碳,并在二氧化碳气流下灌注,随灌随封,100℃ 通蒸气灭菌15分钟,即得。

【作用与用途】 维生素类药。参与机体的新陈代谢,可帮助酶将胆固醇转化为胆酸而排泄,以减低毛细血管的脆性,增加机体的抵抗力。用于维生素C缺乏症、发热、慢性消耗性疾病,防治环血病,促进创伤及骨折愈合。

【用法与用量】 常用量 肌肉或静脉注射 一次量马1~3g,牛2~4g,羊、猪0.2~0.5g,犬0.02~0.1g。

【贮藏】 置遮光容器内,密闭保存。

【注解】 

1.抗坏血酸分子中同时有酮--烯醇结构,其酮式体在羰基邻位的一个氢原子能转位到羰基上去而成烯醇式体,由于烯二醇结构,抗坏血酸的水溶液显强酸性(50mg/ml, pH=2;5mg/ml pH=3),注射时产生刺激性,故加入碳酸氢钠,使部分抗坏血酸中和成抗坏血酸钠,以避免疼痛。《中国兽药典1990年版》规定本品pH应为5.0~7.0。

2.抗坏血酸为白色或略带淡黄色的结晶或粉末,是一种强烈还原剂,极易氧化。干燥品在空气中较为稳定,几无变化,而水溶液与空气接触,易自动氧化成脱氢抗坏血酸,但如有还原剂存在时,脱氢抗坏血酸常呈可逆反应,或在体内仍可还原为抗坏血酸,故尚具有治疗作用(相当抗坏血酸活性的70~80%)。如脱氢抗坏血酸再经水解则生成 2,3二酮—l—古乐酸(2,3 diketo  -l-gulonic acid),即失去治疗作用,此化合物可再被氧化成草酸及l-丁醣酸。

抗怀血酸在稀酸中煮沸时,能定量地转变成糠醛。糠醛在空气中极易氧化、聚合,最后生成水溶性树脂。抗坏血酸分解变黄色,有人认为可能是由于杂质糠醛所引起,也可能是抗坏血酸自身产生的酸,又引起抗坏血酸分解产生糠醛而导致变色。中国兽药典对本品规定有色泽限度检查。

抗坏血酸的氧化分解反应一般认为属一级反应或表观一级反应。

3.影响本品稳定性的因素有温度、氧、pH值、金属离子和无机盐类等。

据文献记载,当溶液pH值达8.9时,在5分钟后破坏即达80~90%之多。在有氧、离子强度为0.4M、温度67℃、pH为3.52~7.22时抗坏血酸氧化的情况,发现在接近抗坏血酸的pKa(3.98,67℃)时氧化速度最大。

一般认为用碳酸氢钠将pH调节在5.5~6.0时较稳定。但由于各厂家的生产条件、原材料和处方不同,控制的pH范围也各异。如 5.5~6.0,5.8~6.0,5.8~6.2,6.1~6.3。Kassem则认为pH为6.5时分解速度常数(K)最小。

有的文献建议用磷酸盐缓冲剂调节pH以使注射液稳定,但有的认为磷酸盐、醋酸盐等缓冲液均对其氧化有催化作用。

本品中常酌加抗氧剂,以防止抗坏血酸的氧化失效。常用的抗氧剂如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、次硫酸钠、甲醛次硫酸钠、硫代硫酸钠、硫脲、葡萄糖、谷胱甘肽、硫代醋酸等。

有些文献报导,某些无机盐类如卤化物,对抗坏血酸的氧化有抑制作用。

微量金属离子对抗坏血酸的氧化分解有显著的催化作用,并以铜离子为最甚,其作用顺序为:Cu>Co>Mn>Zn>Fe。

一般认为溶液中加入螯合剂如 EDTA-2Na能加强抗坏血酸的稳定性。但亦有主张不必加的,认为当原料质量好,安瓿中余氧量极少情况下,金属离子的催化作用并不显著。Blaug等认为附加0.1%的EDTA-2Na,并不影响抗坏血酸的氧化速度。用稀酸来处理安瓿可提高除去金属离子的效果。

溶液中溶解的氧和安瓿空间的残余氧对本品的稳定性影响很大。蒸馏水中含氧量可达9mg/l。而安瓿空间所含有的氧则更多。故一般于溶液中和安瓿空间通入氮气或二氧化碳,以驱除溶液中的溶解氧和置换液面的空气。在过滤和灌注过程中亦应在氮气或二氧化碳气流下进行。所用的氮气和二氧化碳要求高纯度,否则效果不好。成品应控制残余氧含量,可用CY-3型测氧仪测定。氮气中含有的微量氧可通过碱式焦性没食子酸溶液(取Na0H160g,溶于300ml蒸馏水中,再加焦性没食子酸10g,溶解即得)的洗气瓶,将氧气吸除。

使用二氧化碳者,熔封时产生“凹头”,并且灭菌时破损率较使用氮气者为多。

光线能促使抗坏血酸氧化分解,但用棕色安瓿无多大好处。有人认为光线可使抗坏血酸的氧化产物褪色,但不能防止其氧化。

4.本品生产中若用活性炭处理,则成品色泽与澄明度均较好,但必须严格控制活性炭的质量(Fe盐50PPm.以下)。

5. 本品生产中药液要尽量避免与橡皮管接触,因与橡皮管长期接触会促使抗坏血酸变黄。

6.本品稳定性与温度和加热时间有密切关系,有人作过实验:用100℃灭菌30分钟,能减少含量3%,而100℃灭菌15分钟只减少含量2%。故本品采用100℃灭菌15分钟。由于灭菌时间短,故整个操作过程应尽量避菌,以减少细菌的污染。当灭菌时间到达后,应尽速将灭菌器开启,取出安瓿先用温水冲之,少顷用冷水冲,使迅速冷却。

7.抗坏血酸系指具左型、右旋光性的L(+)抗坏血酸有生理活性。其右型、左旋异构体D(-)异抗坏血酸的生理活性仅为抗坏血酸的1/20~1/50,临床上不作药用,但由于它仍然保留较强的还原性,因此作为抗氧剂应用。

8.本品在贮藏过程中,有时析出小白点,据分析为CaSO42H2O对结晶,在合成抗坏血酸时常混入钙离子杂质,如溶液中加亚硫酸盐为抗氧剂时,经氧化后,就有析出硫酸钙沉淀的可能。

9.本品在安瓿澄明度检查时淘汰下来的废品,可按下列方法回收抗坏血酸:将安瓿外壁先用蒸馏水洗净,锯开甩出溶液。经布氏漏斗滤清,滤液通过装有阳离子交换树脂的交换柱(1g树脂能交换钠离子1.5毫克当量)。交换速度不宜过快,俟交换液的pH值降至1.9—2.1时表示交换已达完全。交换液中通入二氧化碳使之饱和,以防止抗坏血酸被氧化。然后移置玻璃减压蒸馏器中,用温度不超过50℃,压力在10 mm以下浓缩,至蒸馏器中有少量抗坏血酸结晶析出时,即可停止。立即倾入玻璃容器内,密闭,用冰冷却,使抗坏血酸结晶析出。过滤,将结晶先用40~50℃低温干燥2小时,再用60~70℃干燥6小时,即得。回收率约为60~70%。

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