复方常山碱乙盐酸盐注射液
Injectio β-Dichroini Dihydrochlorjdi Composita
本品系自中药常山中提取的常山碱乙二盐酸盐为主药而制成的灭菌水溶液。每2ml内含常山碱乙二盐酸盐25 mg，柴胡挥发油0.2%。
【原料与用量】
常山碱乙二盐酸盐结晶 25.0 g
柴胡挥发油 4.0 ml
三氯叔丁醇 7.5 g
吐温-80 10 ml
注射用水加至 2000 ml
【制法】1.称取三氯叔丁醇7.5 g，量取柴胡挥发油4 ml、吐温-80 10 ml，置入玻璃乳钵中，研磨使三氯叔丁醇溶解。
2.称取常山碱乙二盐酸盐25 g，溶于注射用水约10 ml中，与上液混合，搅拌均匀，补加注射用水至2000 ml。调节pH至5.75～6.0。
3.经布氏滤器（滑石粉助滤）或白陶土砂芯滤器反复过滤至澄明，继用串联的G3、G4垂熔玻璃滤球精滤合格后，潍封于2 ml安瓿中，108℃热压灭菌30分钟，趁热摇匀，即得。
【作用与用途】本品具有抗疟及退热作用，可用于间日疟，恶性疟，以及感冒等热性病患的治疗。
【用法与用量】肌内注射每次2 ml，每日一次，连用2～3日。儿童酌减。或遵医嘱。
如用于截止症状发作，宜提前3小时注射。
【贮藏】避光贮藏在阴凉处。
【注解】1.常山为世界较早应用的抗疟药，我国二千多年前的《本草经》即已有记载。其正品为虎耳草科黄常山属植物黄常山Dichroa febrifuga Lour.的根。其嫩叶称“蜀漆”亦供药用，但作用稍差。商品名称“鸡骨常山”。产干四川及贵卅。在四川南川金佛山有大量栽培。此外，湖北、湖南等地亦有出产。
市售中药中称为“常山”的药材为数不少，应加鉴别。
2.黄常山根中含生物碱的总量约为0.1%。主要为常山碱甲、乙，丙（α-，β-，γ-dichroine）C16H1903N3，三者为互变异构体，为喹唑酮衍生物。此外尚含有常山次碱（dichrodine，C18H2503N3），4-喹唑酮（4-Qulnazolone，C8H60N2）及缴形花内酯（Umbe1Liferone，C9H505）等。
据药理研究，证实常山碱甲、乙、丙三种异构体对间日疟和三日疟有良好的疗效，其对鸡疟的效价约分别为奎宁的1，100，150倍。
据Koepfli氏等的研究，由常山中分离出两种生物碱：退热碱（febrifugine）和异退热碱（isofebrifugine），均为喹唑酮衍生物类生物碱，共占总生物碱的55%左右，前者含量较多，抗疟效力亦较强，约为奎宁的100倍。根据生物碱的抗疟效力及理化性质推测，常山碱甲可能与异退热碱相同，常山碱乙及丙可能为退热碱的两种异构体。
常山碱甲、乙、丙均为抗疟的有效成分，但其中常山碱乙的疗效好、毒性低，经研究证实其对间日疟和恶性疟的红细胞内期疟原虫无性体有毒杀作用。
此外，常山也有显著的解热作用和强烈的催吐作用。对甲型流行性感冒病毒PR8有抑制作用。盐酸黄常山碱乙无论在体外或体内实验中，其抗阿米巴作用均较盐酸吐根碱为强。
3.小白鼠急性LD50，盐酸奎宁为823～1107 mg/kg，黄常山碱乙为6，11～7.04 mg/kg，黄常山碱丙为6.14～6.76 mg/kg，常山总生物碱为12.53～14.47 mg/kg。黄常山碱乙及丙对小白鼠的亚急性毒性试验，连续给药14天，所用的三个剂量（每kg 0.75、0.25、0.075 mg）对小白鼠的生长都有抑制作用。
鉴于常山与常山碱对实验动物表现的严重毒性，临床上萁治疗剂量亦呈催吐等剧烈的作用，不能认为是日前一般抗疟药的满意代用品。但按本品的提取工艺，将常山碱乙提纯并制成二盐酸盐结晶，毒性显然较文献报导的为低。小白鼠腹腔注射，急性LD50为5575 mg/kg，（观察8小时结果，24小时结果相同）。豚鼠肌内注射，观察48小时结果，LD50为197B mg/kg，观察72小时结果为1875 mg/kg。
上述实验动物，分别在7.2小时及7日、14日将未死者分别解剖检视（剂量均在1000 mg/kg体重以上），均未见内脏有异常变化。
另用狗二只，静脉注射（常山碱乙二盐酸盐溶于25%葡萄糖注射液50 ml中，缓慢推进），甲狗剂量为500 mg/kg（为成人临床治疗剂量25 mg/50 kg一次肌内注射的1000倍），药物注入时呈现呼吸喘促，血压下降，注入后5分钟死亡；乙狗剂量接250 mg/kg（相当成人的500倍），药物注入时血压略有下降，呼吸无显著变化，注意观察8小时其食欲无减退，未见呕吐反应，继续观察一周存活正常，解剖检视心，肝、脾、肺、肾及消化道均无异常发现。
大剂量（成人治疗量的2500倍）可使妊娠动物流产。
本品曾多人多次进行自身试验，每次肌内注射5 ml（2 ml内含常山碱乙二盐酸盐8 mg），一日二次，均未见有任何副反应。
4.常山碱乙二盐酸盐提取工艺：
①将常山的根或枝叶，粉碎成粗末，用0.2～0.5%盐酸液煎煮提取三次，弃去药渣。煎出液合并并蒸发、浓缩至糖浆状，用盐酸乙醇（加95%乙醇3倍鼍，用盐酸调节pH至3～4）提取，静置48小时以上，过滤；滤渣用95%乙酵洗二次，合并洗液与滤液，在2～10℃下回收乙醇，静置12小时，离心分离。沉淀物（含结晶、树脂块）加蒸馏水使结晶溶解，分离去树脂块，水溶液加活性炭脱色，水浴上浓缩，放冷，使析出结晶，
过滤，即得第一批结晶。
母液中加入蒸馏水稀释，在2～10℃静置12～18小时过滤，弃去沉淀物（树脂类），滤液加活性炭脱色后，用NaOH调节pH至9～10，在2～10℃静置48小时以上，虹吸去上清液，过滤，弃去滤液；滤渣溶于pH=2～3的95%乙醇中，过滤；滤渣用酸性乙醇洗涤二次，过滤，洗液与滤液合并回收乙醇至尽，在2～10℃静置24小时，离心，得结晶，在水中重结晶，即得第二批结晶。
母液加活性炭脱色，在水浴上蒸发，浓缩，使析出结晶，分离，结晶在水中重结晶，得第三批结晶。母液（I）保留。
②将第一、二、三批结晶合并，加甲醇加热溶解，滴加盐酸乙醇至pH=1～2，放冷、使结晶，过滤；母液（Ⅱ）保留，所得结晶在甲醇中重结晶，即得常山碱乙二盐酸盐（m.P.217～222℃）。
③母液（I）与母液（Ⅱ）合并，用碳酸钾碱化，用氯仿提取，弃去碱液；氯仿液减压回收氯仿，残渣溶干80%乙醇中，加稀硫酸调节pH至3～4，使结晶；收集结晶，加蒸馏水适量溶解，在水浴上加热至80～90℃保温10～20分钟，放冷，待要结晶时加入常山碱乙晶种，得结晶，在盐酸酸化甲醇中重结晶，再在甲醇中重结晶，即得常山碱乙二盐酸盐（m.P.217～222℃）。
5.柴胡挥发油提取工艺：
取柴胡全草，粉碎成粗末，加水湿润，置蒸馏瓶中进行水蒸气蒸馏（残渣可供提取柴胡甙），蒸馏液至每ml相当于原药材4 g时，用乙醚或石油醚萃取，萃取液回收溶媒后，即得柴胡挥发油。水液可做下一料柴胡蒸馏用。
6.含量测定，
①柴胡挥发油：按中国药典1977年版一部附录13页《挥发油测定法》，准确量取本品250 ml，置精油测定器中，依法测定，挥发油量应不少于0.45 ml。
②常山碱乙二盐酸盐：将以上挥发油测定器中残留的水溶液倾入烧杯中（挥发油测定器用乙醚洗涤，洗液供提取用），置水浴上蒸发浓缩至约25 ml，滴加浓NaOH溶液至pH 8～10，再加氯化钠使饱和，倒入分离器中（烧杯用乙醚洗涤，洗液供提取用），用乙醚分次振摇提取至少5次。第一次40 ml，以后每次各20 ml，至生物碱提尽为至。合并乙醚液，置称定重量的容器中，在水浴上蒸去乙醚，残渣中加甲酵4 ml，使其溶
解，再加入无水氯化氢乙醇2 ml，静置2小时，水浴蒸干，并在105℃干燥至恒重，精密测定，与1.15相乘，即得供试液中含有常山碱乙二盐酸盐的重量。
测定结果，每250 ml供试液中常山碱乙二盐酸盐含量应不得少于2.969 g，不得超过3.281 g。